近年来，中药产业蓬勃发展，但是以要素驱动的粗放型发展带来的问题愈发突出，中药产业仍存在工艺研究滞后、产品质量标准低、生产过程质量控制薄弱等一系列问题，缺乏进军国际主流医药市场的大品种。

   日前，在由人力资源和社会保障部、天津市人力资源和社会保障局、天津市科学技术协会主办的2016年人力资源和社会保障部高级研修项目“中成药二次开发技术与大品种培育”(第四期)培训班上，天津中医药大学党委书记李庆和说，中药产业蓬勃发展，但是以要素驱动的粗放型发展带来的问题愈发突出，中药产业仍存在工艺研究滞后、产品质量标准低、生产过程质量控制薄弱等一系列问题，缺乏进军国际主流医药市场的大品种。吸收借鉴现代制药技术的最新成果，以创新驱动发展，提高中药产品的质控水平和科技内涵，培育优质大品种，成为中药制药行业实现跨越发展必须解决的问题。

   风险管控

   现代中药国际协会名誉会长、中药注射剂产学研合作组织主席任德权指出，当前中成药企业主要面临以下风险：一是企业能否适应医改大势的风险。医改将破除以药养医，回归药品的临床价值功能，处方将从医院流出。对于制药企业来说，原来药品的带金销售方式将被学术推广所替代;“强基层”将使现在主要面向大医院的学术推广转向包括社区医疗机构、零售药店的全面学术推广;而学术推广决定了药品要有“内涵”，所以药企要加强产品的临床研究。二是企业能否适应发展需求的风险，包括药品的包装、说明书、剂型等能否适应市场的需求。三是能否适应法律政策要求的风险：药品生产违反GMP规定的，轻则通报罚款，重则吊销《药品生产许可证》。

   中成药生产企业除做好上述风险管理以外，还要做好中成药质量的风险管理。“药物有三属性：安全、有效、质量可控。首先要控制好质量。如果质量不能保证的话，安全性、有效性研究结果甚至机理的研究都很难说明问题。所以说，质量是保证疗效最重要的基础。”中药标准化技术国家工程实验室主任、中科院上海药物研究所研究员果德安说。

   任德权介绍了中成药质量风险管理的具体内容。一是产品安全性风险的管理。他指出，企业要加强“真实世界”的药品不良反应(ADR)研究，ADR通常在药品上市后一段时间才能被发现，且原因复杂，所以，ADR研究永无止境;研究中要注意区分ADR与ADE(药品不良事件);重要的是，要把研究发现的不良反应主动加入到药品说明书中，“这是对医生和患者负责，也是对企业自己的一种免责。此外，药品不良反应也应该成为企业学术推广的重要内容之一”。二是产品有效性临床价值的体现与管理，包括“真实世界”的实效研究，联合用药体现的效果等。三是产品质量稳定性的管理，包括质量标准的设定与管理;基于质量要求的工艺设计，如投配料、过程与单元技术装备、控制参数、操作参数、设计参数等;质量一致性的管理，如原辅料质量及可溯源的风险管理,生产过程的科学严谨规范运行与管理,从投料、生产过程、成品到商品的质量一致性管控。

   “通过做好上述风险管控工作，希望我们的中药质量、安全性、有效性不断提升。”任德权说。

   中药标准

   中药是一个多成分的复杂体系，但目前绝大多数成分还说不清楚。“所以，要阐明中药的化学成分，特别是活性成分，需要构建一个涵盖多指标成分的整体质量控制标准体系。这是中药标准面临的主要挑战。”果德安说。

   果德安表示，以前药典中采用的类似化学药物的单指标成分质控模式并不适合中药。如当归只要求测阿魏酸，“含量极少的阿魏酸怎么能够控制当归那么复杂的成分呢?”而单一指标成分控制中药质量也使造假者有了可乘之机。如银杏叶产品银可络片，原来只控制芦丁含量，造假者就在伪品中加入芦丁，使其含量测出来很高。殊不知，真正的银杏叶含量却很低。“很明显，单一指标成分并不能控制中药的质量。但要对中药中的多种成分都控制也是不现实的。”果德安认为，中药质量标准应体现中药复杂体系特点，实现整体质量控制。为此，他创建了中药整体质量标准体系。

   构建中药质量控制标准的总体思路是“深入研究、浅出标准”。果德安说，对一个中药品种要进行深入研究，要做好中药化学、药理学以及体内过程、作用机制等的基础研究，然后才能形成相对简单、科学合理、可行、实用的“浅出标准”。中药质量标准研究的思路与策略包括三步曲：以化学结合生物学的研究模式阐明中药的活性成分，以转化研究构建整体质量控制标准，制定的标准应用于产品质量的实际控制中。他表示，作为一名研究人员，一直希望把500多种常用中药每人研究一种或每几个人研究一种，把它们全部做深做透，“这样的基础研究意义重大，但却一直没有实现”。

   果德安认为，实现中药国际化要标准先行，用标准推动产品的国际化。为此他做了很多工作，也取得了很大成效：建立了美国药典接受的人参属近似药材人参、红参、西洋参、三七的真伪鉴别方法，实现了与瑞士卡玛实验室的方法互认与重现;修订了现有美国药典人参和西洋参的鉴别标准，实现了多成分含量测定;构建了中药钩藤欧洲药典质量标准，首次实现了欧洲药典中药钩藤9个生物碱含量同时测定，在不增加成本的前提下大幅提升现有控制水平，确定钩藤品种的唯一性。据了解，目前中国药典尚无含量测定项;日本药典控制两个生物碱，但要用两个对照品。“多指标控制将是未来的发展方向。”果德安说。

   此外，果德安还首次为美国药典建立了中药超高效液相色谱(UPLC)定量方法，5分钟内实现三七中5个主要皂苷成分同时含量测定，而一般用高效液相色谱仪测定三七中皂苷含量需要26分钟，美国药典已将两种方法同时收载。可以预见的是，超高效液相色谱定量方法也将是未来的发展方向。

   二次开发

   中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼认为，我国新药产出与研发投入不成正比，传统的新药研究模式受到挑战，必须转变药物研发策略。对于中药来说，对名优中成药大品种进行二次开发，由于这些品种疗效确切，安全性较好，所以二次开发研究周期短，风险低，可以起到事半功倍的效果。

   “中成药二次开发就是要赋予古老的中药以现代科技内涵。”张伯礼说。

   据了解，中成药二次开发由临床准确定位、药效物质整体系统辨析、网络药理学、工艺品质调优和数字化全程质控等五大核心技术体系构成，可以实现从原料到制剂的全程质量控制，提高中成药的安全性、有效性及质量一致性。如对冠心病急救药冠心苏合丸的二次开发，研究人员在梳理时发现，其对肝肾存在安全隐患。进行相关研究后，替换了其中的单味有毒药物，使冠心苏合丸药效不变，但不良反应减少。

   军事医学科学院研究员高月认为，中药毒性成分复杂，药材基源不明，配伍禁忌机制不清，临床使用不当，是导致中药安全性问题的主要原因。我国中药前处理工艺落后，一些新技术、新工艺未被充分理解和应用，大部分中药有效成分检测或只定性或根本没有质控指标。“这种质量监控方法，难以保证中药制剂质量均匀、稳定。”所以，她特别强调中药大品种二次开发中的安全性评价工作。

   高月指出，安全性评价存在一些薄弱环节有待加强：一是偏重定性描述，缺乏客观定量。现已上市的许多大品种由于历史原因，偏重于定性的毒性评价和药理描述，导致中药的安全性缺乏规范可靠的科学数据，使得在诸多中药安全性事件面前缺乏基础数据支撑。二是重在分离解析，缺乏整合还原。中药是各种相对固定组成的成分相互作用的结果，相互之间存在量、毒、效关系。确定量、毒、效最佳物质组合及三者之间的最佳组合比例，可充分发挥其治疗作用和降低不良反应。三是药效、毒效研究割裂，缺乏多学科协同。“系统的安全性评价研究应充分考虑中药品种的特点，从中药加工、炮制、制剂、配伍、辨证、用法、用量等各方面进行。”

   高月认为，安全性评价应该重视以下几方面的研究：加强毒性中药成分间功效关联研究;侧重病理动物模型研究;重视中药体内过程研究，药物代谢酶和转运蛋白是决定药物体内过程的关键因素，它们的抑制或诱导作用是药物联合应用时产生药动学相互作用的主要机制;探索中药毒理替代研究，复方中药制剂在长期毒性试验评价时，受给药体积和药物本身限制，往往不能进行特高剂量的毒性试验，因此建立敏感的符合中药作用特点的安全性替代评价模型势在必行;加强中药毒代动力学研究，将动力学数据和动物毒性反应有机结合起来进行科学分析，使剂量-毒性反应关系实现量化表达，才能对临床安全使用具有指导意义;引入系统组学技术，针对方剂对于机体作用的全方位，从机体应答的多个层面进行安全性考察，并通过生物信息学的分析和归纳得出规律。

   高月表示，在GLP规范的毒性评价基础上,进行量、毒、效相关性研究和增效减毒研究，从而最大限度发挥中药的药效，减少毒性发生。这将为名优中药大品种二次开发提供较全面的科学依据和技术支持，同时对中药创新药物的研究和开发具有重要意义。